Por Dr. André Marcio Murad

Um ensaio de fase I sobre segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia do AMG 510 foi considerado pioneiro e um dos estudos mais importantes de 2019. Seu autor principal é Ramaswamy Govindan, da Escola de Medicina da Washington University, em St. Louis, nos EUA.

O fármaco, um novo inibidor do KRASG12C avaliado para tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), foi apresentado com muito entusiasmo na Conferência Mundial sobre Câncer de Pulmão 2019, organizada pela International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), em Barcelona, na Espanha.

O entusiasmo se baseia na premissa de que cerca de 13% dos pacientes com NSCLC apresentam mutações no KRASG12C, mas atualmente não há tratamento aprovado direcionado a esses indivíduos.

O AMG 510 é um inibidor irreversível de primeira classe do KRASG12C, testado em um estudo de fase I em pacientes positivos para a mutação, com vários tumores sólidos avançados que continuam progredindo após tratamento padrão anterior. Os participantes receberam, por via oral, o inibidor em dose diária de 180, 360, 720 ou 960 mg, em ciclos de 3 semanas. No início de 2019, divulgaram-se os dados dos 10 primeiros pacientes com NSCLC. No congresso, os resultados desses 10 pacientes e de outros 13 foram apresentados.

Identificado há mais de 30 anos como um proto-oncogene, o KRAS é um dos oncogenes mais mutados no câncer humano. Pesquisadores da Amgen identificaram um novo encaixe na histidina 95 (H95), localizado em uma proteína KRASG12C inativa.

A partir de uma triagem extensiva de compostos e desenho baseado em estrutura, o AMG 510 emergiu como principal candidato à investigação que otimiza diversas moléculas de ligação em sulcos H95. Projetado para se ligar irreversivelmente à proteína KRASG12C e bloqueá-la em um estado inativo permanente, o AMG 510 inibe o crescimento de células tumorais, impedindo o surgimento de tumores acionados pelo KRASG12C.

Em experimentos pré-clínicos, o AMG 510 demonstrou potência e seletividade favoráveis, bem como induziu a regressão de tumores mutados pelo KRASG12C em camundongos.

Existe uma demanda significativa por terapias seletivas para tumores capazes de minimizar o impacto negativo da terapêutica nas células normais, e muitos pacientes diagnosticados com tumores sólidos e mutação no KRAS geralmente enfrentam um prognóstico desafiador com opções limitadas de tratamento.

Esse estudo mostra que o AMG 510 tem alta seletividade em experimentos não clínicos, ligando-se, dentre mais de 6.000 proteínas, apenas ao KRASG12C. Ademais, contribui provavelmente para a ausência de toxicidades capazes de limitar a dose, o que apoia a ideia de perfil de segurança.

Nos EUA, aproximadamente 30.000 pacientes são diagnosticados anualmente com a mutação KRASG12C – considerada, no passado, um alvo molecular de difícil abordagem terapêutica em virtude da falta de sítios tradicionais de ligação a pequenas moléculas na sua proteína.

Resultados auspiciosos

Os investigadores registraram 76 pacientes na coorte geral, incluindo 23 com NSCLC.

A coorte NSCLC compreendeu 10 pacientes tratados durante a fase de escalonamento da dose (180 a 960 mg), e 13 tratados na fase de expansão (dose fixada em 960 mg, na fase II). Nesta coorte, quatro indivíduos descontinuaram o tratamento, nenhum por problemas relacionados com ele. Todos os pacientes tinham idade média de 67,5, a maioria composta por mulheres. Vinte pacientes tiveram desempenho de 0 ou 1 no Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e dezoito receberam mais de duas terapias anteriores (mediana de 3,5 regimes anticancerígenos sistêmicos anteriores e intervalo de 1 a 8 regimes).

Nos pacientes com NSCLC, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 48% (todos obtiveram resposta parcial) e a taxa de controle da doença (DCR) foi de 96% (48% dos pacientes mostraram doença estável; apenas um, doença progressiva). Dos 13 pacientes tratados com a dose recomendada na fase II, sete apresentaram respostas parciais para taxa de resposta objetiva (RRA) de 54%, outros seis atingiram doença progressiva.

Para 10 dos 11 pacientes que obtiveram respostas objetivas, a resposta inicial ocorreu em cerca de 5 semanas. A duração média do tratamento foi de 15,1 semanas nos pacientes respondedores e de 10 semanas nos 11 pacientes que mostraram doença estável.

O perfil de segurança foi favorável, uma vez que não se observou toxicidade cumulativa ou limitadora da dose. Três quartos dos pacientes tiveram efeitos colaterais durante o estudo (qualquer grau) e 12 (35,3%) apresentaram eventos adversos relacionados com o tratamento (TRAE), a maioria com graus 1/2. Não ocorreu TRAE de grau ≥ 4, grave ou fatal, e nenhum paciente interrompeu o estudo em decorrência deles. Os eventos adversos mais comuns foram diarreia (n = 4) e náusea (n = 2); a toxicidade de grau 3 consistiu em dois casos de diarreia e um de anemia.

O estudo permanece disponível para a inclusão de um número maior de pacientes. Com base nestes resultados iniciais altamente promissores, a Food and Drug Administration (FDA) concedeu tramitação mais rápida para aprovação do AMG 510 na terapêutica de NSCLC avançado, já previamente tratado e com mutação KRASG12C.

Bibliografia: Govindan R, Fakih M, Price T, Falchook G, Desai J, Kuo J et al. Phase 1 study of safety, tolerability, PK and efficacy of AMG 510, a novel KRASG12C inhibitor, evaluated in NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2019;14(10 suppl.):S208.

Fonte: Academia da Medicina